การตายของเซลล์เป็นปรากฏการณ์ปกติของชีวิต และงานวิจัยที่เกี่ยวข้องได้กลายเป็นประเด็นร้อนในแวดวงวิทยาศาสตร์เพื่อชีวิต จากกลไกต่างๆ ของประโยค รูปแบบการตายของเซลล์ก็แตกต่างกันเช่นกัน การตายของเซลล์ทั่วไป ไพโรพโตซิส เนื้อร้าย การตายของเซลล์ และอื่นๆ ในหมู่พวกเขา การตายของเซลล์ด้วยเหล็ก ซึ่งเป็นวิธีการตายของเซลล์รูปแบบใหม่ที่ตั้งชื่อในปี 2555 ได้กลายเป็นจุดสนใจของการวิจัยในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เช่นเดียวกับธาตุเหล็ก ทองแดงยังเป็นธาตุที่จำเป็นในสิ่งมีชีวิตทุกชนิด และโดยปกติแล้วจะคงอยู่ในระดับที่ต่ำมากในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ความเข้มข้นของไอออนทองแดงภายในเซลล์ที่สูงกว่าเกณฑ์สำหรับการรักษากลไกสภาวะสมดุลก็จะแสดงความเป็นพิษต่อเซลล์เช่นกัน

ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2565 นิตยสาร Science ได้ตีพิมพ์บทความทางวิทยาศาสตร์เรื่องการตายของเซลล์ที่เหนี่ยวนำด้วยทองแดงโดยกำหนดเป้าหมายโปรตีนวัฏจักร TCA ที่มี lipoylated ภายใต้ธีมการตายของเซลล์ และผู้เขียนคนแรกคือ Peter Tsvetkov จากทีม Todd R. Golub ของ Broad Institute of Harvard และ MIT . ในบทความนี้ กลไกการเกิดในเอกสารแจกของนักวิจัยนั้นแตกต่างอย่างชัดเจนจากโหมดการตายของเซลล์ควบคุมที่รู้จักกันของการตายของเซลล์, ไพโรพโทซิส, อะพอพโทซิสเนื้อตาย และการตายของธาตุเหล็ก ซึ่งเรียกว่า "การตายของทองแดง" (Cuproptosis)

จากการวิเคราะห์ปรากฏการณ์ กลไก และแบบจำลองของโรค นักวิจัยพบว่าการตายของทองแดงเกิดขึ้นจากการจับทองแดงโดยตรงกับส่วนประกอบของ lipo-acylated ของวัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA) สิ่งนี้นำไปสู่การรวมตัวของโปรตีนไลโปอิเลตและการสูญเสียโปรตีนคลัสเตอร์ธาตุเหล็ก-กำมะถัน ซึ่งกระตุ้นให้เกิดความเครียดจากโปรตีนและการตายของเซลล์ในที่สุด

นักวิจัยได้ทำการทดสอบเซลล์ที่แตกต่างกัน 489 สายพันธุ์ด้วยโครงสร้างที่แตกต่างกันของคอปเปอร์ไอโอโนฟอร์ และแสดงให้เห็นว่าคอปเปอร์ไอโอโนฟอร์สามารถกระตุ้นให้เซลล์ตายได้ ซึ่งส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับการสะสมของทองแดงภายในเซลล์ เพื่อตรวจสอบว่าโหมดการตายนี้ได้รับผลกระทบจากโหมดการตายของเซลล์ที่รู้จักหรือไม่ นักวิจัยทำการรักษาเซลล์โดยการล้ม BAXhe BAK1 ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญของการตายของเซลล์ และใช้ตัวยับยั้งโหมดการตายของเซลล์ (ตัวยับยั้ง caspase ของการตายของเซลล์, การตายของเหล็ก Ferrostatin -1, necro stain-1 ไปจนถึง necrotizing apoptosis และ N-pancreatic cysteine ​​ในการตอบสนองต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น) และพบว่าการตายของเซลล์ที่เกิดจาก copper ionophore ไม่ได้ถูกกำจัดออกไป สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการตายของเซลล์โดยคอปเปอร์ไอโอโนฟอร์เป็นกลไกที่แตกต่างจากโหมดการตายของเซลล์ที่รู้จัก

ในขณะเดียวกัน นักวิจัยสังเกตว่าเซลล์ซึ่งขึ้นอยู่กับการหายใจของไมโทคอนเดรียมีความไวต่อตัวเหนี่ยวนำไอออนทองแดงประมาณ 1,000 เท่ามากกว่าเซลล์ที่ขึ้นกับไกลโคไลติก การรักษาด้วยสารต้านอนุมูลอิสระจากไมโทคอนเดรีย กรดไขมัน และสารที่ทำหน้าที่เกี่ยวกับไมโทคอนเดรียสามารถเปลี่ยนความไวของเซลล์ต่อไอออนทองแดงได้อย่างมีนัยสำคัญ

นอกจากนี้ สารยับยั้งที่ซับซ้อนของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน (ETC) เช่นเดียวกับการยับยั้งการดูดซึมไพรูเวตของไมโตคอนเดรีย ช่วยลดการตายของเซลล์ที่เกิดจากทองแดง ซึ่งไม่มีผลต่อการตายของธาตุเหล็ก ในเวลาเดียวกัน พบว่าปริมาณของเมแทบอไลต์ที่เกี่ยวข้องกับวัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA) เปลี่ยนไปในเซลล์ที่ได้รับสารพาหะทองแดง ซึ่งบ่งชี้ว่าการตายของเซลล์อาจกระทำในระยะวัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA)

เพื่อสำรวจเส้นทางการเผาผลาญของการตายของทองแดงเพิ่มเติม หน้าจอการสูญเสียการทำงาน CRISPR-Case9 ทั่วทั้งจีโนมระบุยีน 7 ตัวที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ที่เกิดจากคอปเปอร์ไอโอโนฟอร์ รวมถึง FDX 1 การศึกษายืนยันว่า FDX 1 และการสลายตัวของโปรตีนเป็นปัจจัยสำคัญ ของการตายของเซลล์ที่เกิดจากคอปเปอร์ไอโอโนฟอร์ ทองแดงส่วนเกินส่งเสริมการสูญเสีย FDEX 1 ของโปรตีนไลโปอิเลต นำไปสู่การสูญเสียฟังก์ชันการสลายไขมันของโปรตีนอย่างสมบูรณ์ และการสะสมของไพรูเวตภายในเซลล์, A-cupro กลูตาเรต และการบริโภคซัคซิเนตบ่งชี้ว่าการสูญเสีย

โดยรวมแล้ว ทีมงานได้ค้นพบวิธีการตายของเซลล์รูปแบบใหม่และตั้งชื่อว่าวิธีการตายของทองแดง (Cuproptosis) เพื่อแยกความแตกต่างจากวิธีการตายของเซลล์ที่มีอยู่ กระบวนการหลักของการตายของทองแดงขึ้นอยู่กับการสะสมของไอออนทองแดงภายในเซลล์ ซึ่งจับกับส่วนประกอบไลโปอิเลตของวัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA) โดยตรง ซึ่งนำไปสู่การรวมตัวและการลดการควบคุมของโปรตีนเหล่านี้ การปิดกั้นวงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA) ทำให้เกิดความเครียดจากโปรตีนและกระตุ้นการตายของเซลล์ ทีมงานเปิดเผยเพิ่มเติมว่า FDX 1 เป็นตัวควบคุมหลักของการตายของทองแดงและตัวควบคุมต้นน้ำของการเกิด acylation ของโปรตีน

ความอุดมสมบูรณ์ของ FDX 1 และโปรตีน lipoylated มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับเนื้องอกในมนุษย์หลายชนิด เซลล์ที่มีโปรตีนไลโปอิเลตในระดับสูงได้รับการยืนยันว่ามีความไวต่อการตายของทองแดงมากกว่า การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าคอปเปอร์ไอโอโนฟอร์อาจมีศักยภาพในการรักษาเซลล์มะเร็งที่มีคุณสมบัติเมตาบอลิซึมดังกล่าว